Yhdysvaltain ja Meksikon rajaseudulla, jossa huumekartelleilla on oma lakinsa, FBI-agentti (Emily Blunt) värvätään salaiseen eliittijoukkoon valtion virkamiehen (Josh Brolin) toimesta. Katen on tarkoitus avustaa huumeiden vastaisessa sodassa, joka näyttää kiihtyvän ja laajenevan. Arvoituksellinen tiiminvetäjä (Benicio Del Toro), jolla itsellään on epämääräinen menneisyys, johtaa porukkansa salaiseen tehtävään. Selviytyäkseen Kate on pakotettu kyseenalaistamaan kaikki mihin hän uskoo. Meksikossa Sicario tarkoittaa palkkamurhaajaa.