Megamind on maailmanhistorian älykkäin superkelmi. Ja huonoiten menestynyt. Vuosien aikana hän on yrittänyt valloittaa Metro Cityn kaikilla mahdollisilla tavoilla.
Jokainen kerta on mennyt pieleen, kiitos viitassa esiintyvän supersankarin Metro Manin joka on voittamaton sankari siihen asti kunnes Megamind tappaa hänet käynnistäessään yhtä ilkeistä suunnitelmistansa. Yhtäkkiä Megamindilla ei olekaan tarkoitusta. Superroisto ilman supersankaria. Hän tajuaa, että elämänsä päämäärän saavuttaminen on pahinta mitä hänelle on tapahtunut. Megamind ratkaisee tilanteen kehittämällä uuden sankarillisen kilpailijan nimeltä Titan joka on suurempi, parempi ja vahvempi kuin Metro Man ikinä oli. Pian Titanin mielestä on kuitenkin paljon hauskempaa olla pahis kuin hyvis. Paitsi että Titan ei halua ainoastaan hallita maailmaa, hän haluaa tuhota sen. Megamindin on nyt tehtävä päätös: Pystyykö hän voittamaan oman hirvittävän luomuksensa? Voiko maailman viisain mies tehdä kerrankin fiksun päätöksen? Kykeneekö pahisnero tulemaan oman tarinansa sankariksi?